دسته بندی انواع اتاق تمیز بر اساس وضعیت های کاری و تولید ذرات از دید استاندارد ایزو ۱-۱۴۶۴۴

در سیستم ایزو۱-۱۴۶۴۴ شاهد تعاریف متفاوتی از درجات تمیزی و نوع کلاس اتاق های تمیز می باشیم . در کارخانجات گوناگون به خصوص در شرکت های داروسازی، فضاها و مناطق تمیز را با در نظر گرفتن شرایط کاری هر محیط جزو یکی از سه اتاق زیر به حساب می آورند:

1. اتاق ساخته شده

به اتاق یا فضای داخلی محوطه گفته می شود که در آن مراحل نصب فضاها و تاسیسات به پایان رسیده باشدو در کل ساختن اتاق و تاسیسات آن بطور کامل پایان یافته و تمام تجهیزات و وسایل تولید تهیه شده اند ولی هنوز نصب و راه اندازی نشده اند. در اتاق ساخته شده ، هنوز پرسنل حضور ندارند ومواد اولیه نیز سفارش داده نشده است . این اتاق ها را می توان به کلاس ۱۰۰۰ یا ۱۰۰۰۰ تعمیم داد.

1. اتاق آماده به کار (ایستا)

به اتاق یا فضای داخلی محوطه ای گفته مشود که در آن عملیات نصب کلیه سیستم ها فضاها و تجهیزات تولید به پایان رسیده است. دستگاهها و ماشن الات تولید بدون حضور پرسنل در کار می باشند. توافقات لازم جهت سفارش و خرید مواد اولیه از تولیدکنندگان و نیز اطلاع و توافق برای سفارش خرید از جانب مصرف کنندگان محصولات صورت گرفته است.

1. اتاق در حال بهره برداری (پویا)

در چنین اتاق ها و یا فضاهایی ، کلیه سیستم ها فضاها و تجهیزات نصب و راه اندازی شده اند. مواد اولیه خریداری شده و پروسه تولید برقرار است و پرسنل نیز در اتاق به فعالیت مشغولند.

برای تست سریع و فوری یک اتاق تمیز، بهتر است قبل از هر گونه نصب، تجهیز و راه اندازی اتاق، در ابتدا سطح تمیزی و میزان آلاینده های موجود در اتاق را اندازه گیری و درجه بندی نمود. به عبارت دیگر در این حالت از روشهای تست آنالیز مورد استفاده در یک اتاق ساخته شده استفاده میشود. همچنین باید اتاق مذکور را در شرایط آماده به کار (ایستا) و در حالت بهره برداری( پویا) نیز مورد پایش قرار داد تا بتوان کلاس اتاق را از نظر تمیزی و نیز میزان آلاینده های آن بخوبی تعیین نمود .

یک تولید کننده ممکن است یک اتاق را در هر شرایط آماده به کار (ایستا) و یا بهره برداری (پویا) کلاس بندی نماید، اما توصیه می گردد که ازشرایط بهره برداری (پویا) برای تعیین کلاس یک اتاق استفاده گردد زیرا با داده های با معنی و مهم تری را می توان از چنین اتاق استخزاج نمود. در مورد اتاق هایی با ابعاد کوچکتر رسیدن به شرایط بهره برداری (پویا) ممکن است کاری مشکل باشد و لذا در این موارد توصیه می گردد از شرایط آماده به کار (ایستا) برای تعیین کلاس اتاق استفاده شود.

البته در این نگرش ها برای تعیین کلاس تمییزی یک اتاق و در این که تجهیزات و ماشین آلات در حالت بهره برداری و کاری خود باشند (شرایط بهره برداری پویا) و یا هنوز به کار نیافتاده باشد (شرایط آماده بکار ایستا) بین فارماکوپه آمریکا (USP) و مجموعه قوانین جی ام پی اروپا (EU GMP) اختلاف نظرهایی باهم وجود دارد.

در استاندارد ایزو ۱-۱۴۶۴۴ روش مشخصی برای نحوه تعیین تعداد ذرات معلق موجود در هوای هر ناحیه یا اتاق تمیز مشخص شده است . این روش به موارد زیر اشاره شده است:

•   تعداد محل های نمونه برداری

•   حجم مورد نیاز برای هر نمونه

•   محدوده های مورد پذیرش

دسته بندی اتاق تمیز در صنایع دارویی

در صنایع دارویی اتاق های تمیز دارای استانداردهای خاص خود می باشند . دو دسته از مهم ترین سیستم های دسته بندی شامل، سیستم اتحادیه اروپا و سیستم آمریکایی می باشند.

۱-      سیستم اتحادیه اروپایی

در ژانویه سال ۱۹۹۷ سیستم استانداری در سراسر اروپا و در بین کشورهای عضو اتحادیه اروپا رایج گردید. این مجموعه استانداردها جهت افزایش کارایی قوانین GMP در صنایع حساس وضع گردید و تحت عنوان کلی زیر منتشر شد:

Revision of the Annex to the EU Guide to Good Manufacturing Practice-Manufacture of Sterile Medicinal Products

این استاندارد بر گرفته از مجموعه قوانین از این اتحادیه یعنی : جلد چهارم از مجموعه قوانین محصولات و فرآورده های دارویی اتحادیه اروپا بود. رعایت این استاندارد از سوی تولیدکنندگان محصولات دارویی انسانی و حیوانی کاربرد وسیعی داشت.

در ابتدا این استاندارد برای تولیدکنندگان محصولات استریل و پزشکی تدوین گردیده بود ولی بسرعت در سایر صنایع دارویی نیز مورد استفاده قرار گرفت .

این سیستم تحت نام راهنمای مجموعه قوانین جی ام پی اتحادیه اروپا یا راهنمای اتحادیه اروپا در جی ام پی مورد استفاده قرار می گیرد. در سال ۲۰۰۳ بخش هایی از این راهنما مورد تجدید نظر قرار گرفت. در جدول زیر دسته بندی ذرات معلقی را که در این راهنما پس از بازبینی و تجدید نظر در سال ۲۰۰۳ آورده شده است مشاهده می کنیم.

تولیدکنندگان محصولات استریل (سترون) بایست برای فرایندهای تولید این محصولات از مناطق و اتاق های تمیز استفاده کنند. همچنین کلیه پرسنل و افرادی که اجازه ورود به این نواحی را دارند باید برای ورود از لباسهای مخصوص استفاده کنند. وجود ایرلاک در ابتدای ورودی و نیز تجهیزات دیگری از قبیل دوش هوا و نیز دست شویی های خاصی که از مواد گندزدا استفاده می کنند نیز الزامی است . در این نواحی برای رسیدن به سطح مطلوب تمیزی باید از هواسازهای مجهز به فیلترهایی با کارایی بالا استفاده نمود.

در اتاق های تمیزی که در داخل آنها ، فرایندهای تولید با شرایط استریل صورت می گیرد بایست نواحی را که در آنها فرایند تولید صورت می گیرد ، توسط فضاها و دیوارهای جداکننده ایزوله از سایر مناطقی از همان اتاق که برای فرایندهای پر کردن در نظر گرفته شده اند جدا نمود. همچنین فعالیتهایی که در این کارخانجات انجام میشوند را باید به دو دسته تقسیم نمود:

1. آن دسته از فرایندهایی که در آخرین مرحله به تولید نهایی محصول استریل منجر می شوند.

2. آن دسته از فرایندهایی که یک یا چندین مرحله عملیات آسپتیک بر روی آنها انجام می گردد تا برای ورود به آخرین مرحله تولید که به تولید نهایی منجر شود آماده شوند.

در یک کارخانه تولیدکننده محصولات استریل دسته بندی مناطق و فضاهای تمیز مطابق با مشخثات محیطی ه فضا صورت می گیرد. برای رسیدن به کلاس و سطح تمیزی یک اتاق در وصعیت کاری، در هنگام طراحی اتاق، باید سطح تمیزی و پاکی اتاق را بر اساس وضعیت اتاق آماده به کار طراحی نمود. با توجه به جدول  میتوان مشاهده نمود که اتاق در وضعیت آماده به کار خود طراحی شده است. یعنی اتاقی که در آن تمامی تجهیزات و ماشین آلات تولید نصب شده و بدون حضور پرسنل در حال کار می باشند. چنین اتاقی دارای سطح تمیزیبیشتری از حالتی است که پرسنل هم در اتاق حضور دارند و عملیات تولید صورت می گیرد.

گرید A

گرید مخصوص مکان ها و فضاهای محدودی است که دارای درجات خطر یا ریسک بالایی باشند. یعنی اگر این مناطق دچار آلودگی شوند، احتمال کنترل و از بین بردن آن بسیار کمتر است. در واقع در اینجا آخرین مراحل فرایند تولید در حال شکل گیری است. ویالهای باز آمپول و یا درب بطری ها و قوطی ها و یا آمپولهای بازی که فقط منتظر بسته شدن هستند تا تولید تمام شود ، همگی در محیطهای با این گرید بسر می برند . معمولا در محیط ها و فضاها گرید A از تجهیزاتی استفاده می شود تا شرایط استریلیزاسیون لازم را فراهم کنند.

استفاده از هودهای لامینار فلو یکی از این موارد است . هود لامینار فلو بایست هوای هموژن شده را با سرعت ۲۰% ±m/s  ۰٫۴۵ در وضعیت کاری اتاق تولید کنند.

گرید B

این گرید مخصوص مکان ها و فضاهایی است که فراورده های آسپتیک و مواد و تجهیزاتی را که قصد ورود به گرید A را دارند در آن نگهداری می کنیم. فرایندهای پرکردن در گرید B انجام می شوند . همچنین کلیه وسایل و قطعاتی را که برای ورود به گرید A آماده می کنیم ، همگی در این گرید نگهداری می شوند.

گرید D و C

این دو گرید مخصوص مکانها و فضاهایی است که دارای کمترین نقاط بحرانی و ریسک می باشند.

دسته بندی ذرات معلق موجود در هوای هر یک از گریدهای مذکور در جدول زیر نمایش داده شده است:

دسته بندی ذرات معلق در مجموعه الزامات موجود در EU GGMP
ماکزیمم تعداد ذرات مجاز با ابعاد معادل و یا بزرگتر در هر متر مکعب
In operation		At rest		Grade
≥ ۰٫۲µm	≥ ۰٫۵ µm	≥ ۵٫۰µm	≥ ۰٫۵ µm
۱	۳۵۰۰	۱	۳۵۰۰	A
۲۰۰۰	۳۵۰۰۰	۱	۳۵۰۰	B
۲۰۰۰۰	۳۵۰۰۰۰	۲۰۰۰	۳۵۰۰۰۰	C
Not defined	Not defined	۲۰۰۰۰	۳۵۰۰۰۰۰	D

           دسته بندی ذرات معلق موجود در هوای هر یک از گریدهای وضع شده در مجموعه قوانین جی ام پی اروپا

نکات مهم:

 

• برای مناطق و محوطه هایی با گرید A همواره باید از یک سیستم پایش مداوم غلظت و اندازه ذره ای استفاده نمود تا غلظت ذرات همواره در سطح مجاز باقی بماند . همچنین توصیه می شود فضاهای این گرید A که دارای سطح تمیزی بالایی می باشد توسط فضاهایی با سطح تمیزی گرید B محصور شوند تا احتمال آلودگی به حداقل ممکن برسد. همچنین تست های نمونه برداری بویژه از هوای گریدهای A و B باید طوری انجام شود که حجم نمونه برداشت شده از یک متر مکعب کمتر نباشد. همین روند نمونه برداری برای گرید C هم توصیه می شود.

• ایجاد شرایط و یا وضعیت آماده به کار یک اتاق باید بعد از توقف کلیه عملیات های کاری و بدون حضور پرسنل و نیز پس از ۱۵ تا ۲۰ دقیقه تمیز شدن هوای اتاق توسط فیلترها صورت گیرد.شرایط ذره ای برای مناطق با گرید A و در وضعیت کاری اتاق در جدول قبل نمایش داده شده است.

• برای رسیدن به گریدهای D و C و B تعداد دفعات گردش هوای اتاق بستگی به ابعاد اتاق و تعداد پرسنل حاضر در اتاق دارد. همچنین سیستم هواساز و تهویه اتاق باید دارای تعداد مناسب از فیلترهایی مانند هپا باشد تا به سطح گرید مورد نظر برسد.

• بر اساس استاندارد ایزو ۱-۱۴۶۴۴ سطح تمیزی و تعداد ذرات مجاز در وضعیت اتاق آماده به کار و نیز اتاق در وضعیت کاری بر اساس ذرات با ابعاد ۰/۵ میکرومتر در نظر گرفته می شود.

• توقع داریم که تمامی این مناطق و محیط های با گرید A که در جدول آمده اند فاقد ذرات معادل و یا برابر ۵ میکرون باشند. ولی چون از لحاظ آماری عدد صفر یعنی احتمال نبودن ذره در این نواحی امری محال و بی معنی است لذا از عدد ۱ برای نشان دادن حضور حداقل یک ذره ۵ میکرونی در هر متر مکعب از هوای اتاق استفاده  می گردد.

• همچنین خانه هایی در جدول وجود دارد که برای آنها تعداد ذرات مشخص نشده اند . دلیل این کار این است که تعیین این تعداد ذره در هر متر مکعب هوا به طبیعت و روند اقدامات جاری برای فرایند تولید بستگی دارد. همچنین عوامل دیگری از قبیل رطوبت نسبی هوا و نیز دمای اتاق نیز می تواند بر این داده ها موثر باشند.

• منظور از گریدهای A,B,C و D همان گریدهایی است که قبلا در مورد میزان و درجه استریل بودن فضاها و مناطق مختلف ذکر گردید. به عبارت دیگر هر گرید نشان می دهد که حداکثر میزان مجاز ذرات آلاینده در یک محیط باید به چه مقداری باشد تا عبارت استریل در مورد آن محیط یا فضا صادق گردد.

• برای رسیدن به شرایط گرید A,B ویا C بایست به پارامترهایی نظیر ابعاد و فضای اتاق، تعداد پرسنل و تجهیزات موجود در اتاق توجه نمود. همچنین توجه به نوع فیلتر هپا و قدرت فیلتراسیون آن نیز مهم است.

• همچنین ماکزیمم مجاز ذرات موجود در هر اتاق آماده به کار تقریبا مطابق با شرایطی است که در استاندارد فدرال ۲۰۹E و دسته بندی ایزو بیان شده است . بطور مثال گرید A و B مطابق با کلاس ISO 5, M 3.5,100 می باشد و گرید C با کلاس ISO 7, M5.5,10 000 همخوانی دارد. همچنین گرید D با کلاس ISO 8, M 6.5.100 000  همخوانی دارد.

• طبق استاندارد GMP اتحادیه اروپا ، یک اتاق Grade B در شرایط ایستا و یا آماده به کار، ۱۰۰۰ برابر تمیزتر از هنگام بهره برداری ( پویا یا در وضعیت کاری ) خود می باشد. زیرا در حالت ایستا تعداد ۳۵۰۰ ذره ۵/. میکرون در هر متر مکعب هوا و در حالت پویا ۳۵۰۰۰۰ ذره ۵/. میکرون در هر متر مکعب از هوای اتاق وجود دارد

• بطور کلی در تمام محدوده های تمیز از یک کارخانه داروسازی باید به عوامل آلاینده تولید شده توسط انسان و یا ماشین آلات و تجهیزات توجه نمود.